Аннотации:
Эффективность современной рациональной разработки новых лекарств зависит
от точного моделирования связывания белка-мишени, ответственного за болезнь,
с малыми молекулами (лигандами) — кандидатами в лекарства. Главный
инструмент такого моделирования это программы докинга, осуществляющие
позиционирование лигандов в белках-мишенях. Это позиционирование осуществляется в рамках парадигмы докинга, заключающейся в том, что лиганд связывается
в белке в положении, соответствующем глобальному минимуму энергии системы
белок-лиганд. Представлен новый алгоритм докинга на основе нового метода
глобальной оптимизации с помощью тензорных поездов. Проведено тестирование
соответствующей новой программы докинга на наборе 30 комплексов белок-лиганд
с известной трехмерной структурой. Энергия системы белок-лиганд вычисляется
с помощью силового поля MMFF94. Работа программы SOL-T сравнивается с
результатами исчерпывающего поиска низкоэнергетических минимумов, выполненного
программой докинга FLM на основе метода Монте Карло и с использованием больших
суперкомпьютерных ресурсов. Показано, что программа SOL-T в 100 раз быстрее
программы FLM и находит глобальный минимум энергии (найденный программой
FLM) для 50% исследованных комплексов. Исследована работа программы SOL-T
в зависимости от использованного ранга разложения с помощью тензорных поездов
и показано, что при ранге 16 эффективность докинга с помощью SOL-T такая же,
как и при ранге 64. Показано, что парадигма докинга выполняется не для всех
исследованных комплексов белок-лиганд при использовании силового поля MMFF94. E ectiveness of modern rational new drugs development is connected with accurate
modelling of binding between target-proteins responsible for the disease and small molecules
(ligands) candidates to become drugs. The main modeling tools are docking programs for
positioning of the ligands in the target proteins. Ligand positioning is realized in the frame of
the docking paradigm: the ligand binds to the protein in the pose corresponding to the global
energy minimum on the complicated multidimensional energy surface of the protein-ligand
system. Docking algorithm on the base of the novel method of tensor train global optimization
is presented. The respective novel docking program SOL-T is validated on the set of
30 protein-ligand complexes with known 3D structures. The energy of the protein-ligand
system is calculated in the frame of MMFF94 force eld. SOL-T performance is compared
with the results of exhaustive low energy minima search carried out by parallel FLM docking
program on the base of Monte Carlo method using large supercomputer resources. It
is shown that SOL-T docking program is about 100 times faster than FLM program, and
SOL-T is able to nd the global minimum (found by FLM docking program) for 50% of
investigated protein-ligand complexes. Dependence of SOL-T performance on the rank of
tensor train decomposition is investigated, and it is shown that SOL-T with rank 16 has
almost the same performance as SOL-T with rank 64. It is shown that the docking paradigm
is true not for all investigated complexes in the frame of MMFF94 force eld.
Описание:
Игорь Владимирович Оферкин, ООО <Димонта> (г. Москва, Российская
Федерация), io@dimonta.com.
Дмитрий Александрович Желтков, аспирант, кафедра вычислительных
технологий и моделирования, Московский государственный университет имени
М.В. Ломоносова (г. Москва, Российская Федерация), dmitry.zheltkov@gmail.com.
Евгений Евгеньевич Тыртышников, доктор физико-математических наук,
профессор, член-корреспондент РАН; заведующий кафедры вычислительных
технологий и моделирования, Московский государственный университет имени
М.В. Ломоносова; директор Института вычислительной математики Российской
академии наук (г. Москва, Российская Федерация), eugene.tyrtyshnikov@gmail.com.
Алексей Владимирович Сулимов, ведущий программист лаборатории
вычислительных систем и прикладных технологий программирования, Научно-
исследовательский вычислительный центр, Московский государственный
университет имени М.В. Ломоносова (г. Москва, Российская Федерация),
sulimovv@mail. ru.
Данил Константинович Кутов, программист лаборатории вычислительных
систем и прикладных технологий программирования, Научно-исследовательский
вычислительный центр, Московский государственный университет
имени М.В. Ломоносова (г. Москва, Российская Федерация), dk@dimonta.com.
Владимир Борисович Сулимов, доктор физико-математических наук,
заведующий лаборатории вычислительных систем и прикладных технологий
программирования, Научно-исследовательский вычислительный центр, Московский
государственный университет имени М.В. Ломоносова (г. Москва, Российская
Федерация), vs@dimonta.com. I.V. Oferkin, Dimonta Ltd. (Moscow, Russian Federation), io@dimonta.com,
D.A. Zheltkov, Lomonosov Moscow State University (Moscow, Russian Federation),
dmitry.zheltkov@gmail.com,
E.E. Tyrtyshnikov, Lomonosov Moscow State University, Institute of Numerical
Mathematics (Moscow, Russian Federation), eugene.tyrtyshnikov@gmail.com,
A.V. Sulimov, Dimonta Ltd. (Moscow, Russian Federation), Research Computer
Center of Lomonosov Moscow State University, as@dimonta.com,
D.C. Kutov, Dimonta Ltd. (Moscow, Russian Federation), Research Computer Center
of Lomonosov Moscow State University, dk@dimonta.com,
V.B. Sulimov, Dimonta Ltd. (Moscow, Russian Federation), Research Computer Center
of Lomonosov Moscow State University, vs@dimonta.com.